- La autorización está basada en los estudios pivotales GEMINI 1 y 2, en los que dolutegravir más lamivudina alcanzó eficacia no inferior a un régimen de tres fármacos basado en dolutegravir durante 48 semanas, sin aparición de resistencias.
Madrid, 3 de julio de 2019 - ViiV Healthcare, ha anunciado que la Comisión Europea ha otorgado la autorización de comercialización de Dovato (dolutegravir/lamivudina) para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1) en adultos y adolescentes mayores de 12 años y que pesen al menos 40 kg, sin resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa, o a la lamivudina. 1
“Durante muchos años, el estándar de tratamiento en Europa para personas que viven con VIH (PVVIH) naïve al tratamiento han sido los regímenes de tres fármacos. Los resultados de nuestro programa de desarrollo clínico de regímenes de dos fármacos basados en dolutegravir (2DR) retan esto y, con la autorización de Dovato, las PVVIH podrán por primera vez iniciar tratamiento con un 2DR en comprimido único, una vez al día, con la evidencia de que la eficacia es no inferior a la de un régimen de tres fármacos y además con menos fármacos. Dovato fortalece el portfolio de ViiV Healthcare, líder en el desarrollo de estrategias de tratamiento innovadoras para las PVVIH.” Deborah Waterhouse, CEO de ViiV Healthcare
Con alrededor de 25.000 nuevos diagnósticos de VIH en Europa cada año2, junto al hecho de que en la actualidad el VIH es considerado una condición crónica, que supone que las PVVIH mantengan el tratamiento antirretroviral de por vida, es cada vez más importante proporcionar opciones de tratamiento innovadoras.
“Desde el punto de vista de los pacientes la ventaja del tratamiento con Dovato es poder recibir un tratamiento eficaz, seguro y muy robusto con solo dos fármacos (dolutegravir y lamivudina) en un solo comprimido una vez al día. En este sentido, la reducida toxicidad a largo plazo de las pautas triples actualmente recomendadas será todavía menor cuando la pauta esté basada únicamente en dos fármacos. Además, el tratamiento con Dovato será muy eficiente, dado que logrará resultados en salud similares o mejores a los de otras pautas de tratamiento triple con menores costes. Esto resulta muy ventajoso desde el punto de vista del impacto presupuestario y en última instancia contribuirá a la sostenibilidad del sistema nacional de salud” Dr. Juan Berenguer, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón
La autorización de comercialización de Dovato está basada en los datos de los ensayos clínicos GEMINI 1 y 2, que incluyeron a más de 1.400 participantes adultos con infección por el VIH-1. En estos estudios, el régimen de dolutegravir (DTG) + lamivudina (3TC) demostró eficacia no inferior a 48 semanas, basada en ARN del VIH-1 en plasma <50 copias por mililitro (c/ml; medida estándar de control virológico), comparado con un régimen de tres fármacos formado por DTG y una pareja de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIAN), tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC), en pacientes adultos infectados por el VIH-1 naïve a tratamiento.
Los resultados de seguridad de DTG + 3TC observados en los estudios GEMINI 1 y 2 fueron consistentes con las fichas técnicas de dolutegravir y lamivudina. Cuatro pacientes (1%), tanto del grupo de estudio DTG + 3TC como del grupo que recibió DTG + TDF/FTC, experimentaron eventos adversos graves relacionados con el fármaco, mientras que 15 pacientes (2%) del grupo DTG + 3TC y 16 pacientes (2%) del grupo DTG + TDF/FTC experimentaron eventos adversos que llevaron a la discontinuación. Las reacciones adversas más comunes incluyeron cefalea, diarrea, náuseas, insomnio y fatiga. Ningún paciente que experimentó fracaso virológico en ambos brazos de tratamiento desarrolló mutaciones de resistencia a las 48 semanas.3
“La autorización de comercialización de Dovato en Europa supone un avance significativo para las PVVIH, ya que este tratamiento les permite tomar un 2DR en un único comprimido, con dolutegravir at the core, basándose en los perfiles de potencia y seguridad establecidos de dolutegravir y lamivudina. El programa de I+D de ViiV Healthcare tiene como objetivo reducir el número de fármacos que toman las PVVIH a lo largo de su vida y, desde luego, Dovato es una importante incorporación a nuestro portfolio de fármacos innovadores que apoyan dicho objetivo” John C. Pottage, Jr, M.D. Chief Scientific and Medical Officer, ViiV Healthcare
Dovato (dolutegravir 50 mg / lamivudina 300 mg) fue aprobado por la FDA4 de Estados Unidos en abril de 2019 y se han presentado solicitudes de autorización de comercialización regulatorias en todo el mundo.
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Notas para editores:
Sobre Dovato (dolutegravir / lamivudina)
Dovato (dolutegravir 50 mg / lamivudina 300 mg) está autorizado en la Unión Europea para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos y adolescentes mayores de 12 años y que pesen al menos 40 kg, sin resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa, o a la lamivudina. Dolutegravir/lamivudina es un régimen de dos fármacos en comprimido único una vez al día que combina el inhibidor de la integrasa (INI) dolutegravir (Tivicay, 50 mg) con el inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (ITIAN) lamivudina (Epivir, 300 mg)1.
En Estados Unidos, la FDA autorizó Dovato, un régimen de dos fármacos completo en comprimido único una vez al día de dolutegravir (DTG) 50 mg y lamivudina (3TC) 300 mg para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos sin historia previa de tratamiento antirretroviral (TAR) y sin resistencia conocida a DTG o 3TC4.
Igual que un régimen de tres fármacos basado en dolutegravir, dolutegravir/lamivudina emplea dos fármacos para inhibir el ciclo viral en dos sitios diferentes. Los INI como dolutegravir inhiben la replicación del VIH al evitar que el ADN viral se integre en el material genético de las células inmunitarias humanas (Linfocitos T). Este paso es esencial para el ciclo de replicación del VIH y también es responsable de establecer la infección crónica. Lamivudina es un ITIAN que actúa interfiriendo en la conversión del ácido ribonucleico (ARN) viral en ácido desoxirribonucleico (ADN), que a su vez impide que el virus se multiplique.
Marcas propiedad del, o están licenciadas al, grupo de compañías ViiV Healthcare.
Información de seguridad sobre Dovato en la Unión Europea
La siguiente información sobre seguridad está basada en la ficha técnica de Dovato. Por favor, consulte la ficha técnica completa para toda la información relativa a la seguridad.
Dovato (dolutegravir 50 mg/lamivudina 300mg)
Dovato está indicado para el tratamiento de la infección del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos y adolescentes mayores de 12 años y que pesen al menos 40 kg, sin resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa o a la lamivudina.
La dosis recomendada de Dovato en adultos y adolescentes es un comprimido de 50 mg/300 mg una vez al día.
Forma de administración
Vía oral. Dovato se puede tomar Dovato con o sin alimentos.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Ajustes de dosis
Cuando se requiera un ajuste de dosis debido a la interacción entre fármacos (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan, etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir, ver secciones 4.4 y 4.5), existe disponible una formulación de dolutegravir como monofármaco. En estos casos el médico debe consultar la ficha técnica de dolutegravir.
Dosis olvidadas
Si el paciente olvida tomar una dosis de Dovato, debe tomar Dovato tan pronto como sea posible, siempre y cuando la siguiente toma no sea antes de 4 horas. Si la siguiente toma es antes de 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente debe reanudar la dosificación habitual.
Advertencias especiales y precauciones de uso
Transmisión del VIH
A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones para prevenir la transmisión, conforme a las directrices nacionales.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, y se caracterizaron por erupción cutánea, síntomas constitucionales y a veces disfunción de órganos, incluidas reacciones hepáticas graves. Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, pero no limitado a, erupción cutánea grave o erupción acompañada de una elevación de las enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia, angioedema), se debe interrumpir inmediatamente Dovato y el resto de los medicamentos sospechosos. Se debe vigilar el estado clínico incluyendo aminotransferasas hepáticas y bilirrubina. La demora en el cese del tratamiento con Dovato u otros principios activos sospechosos después de la aparición de hipersensibilidad, puede ocasionar una reacción alérgica potencialmente mortal.
Peso y parámetros metabólicos
Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida clara que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a las pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH-1. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.
Enfermedad hepática
Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con un tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de que esté siendo tratado con tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, por favor consulte también la ficha técnica de estos medicamentos.
Dovato contiene lamivudina, que es activo frente a la hepatitis B. Dolutegravir no tiene esta actividad. La monoterapia con lamivudina no se considera generalmente un tratamiento adecuado para la hepatitis B, ya que el riesgo de desarrollar resistencias a la hepatitis B es alto. Si Dovato se usa en pacientes coinfectados con hepatitis B generalmente es necesario el uso de un antiviral adicional. Consulte las guías de tratamiento.
Si se interrumpe el tratamiento con Dovato en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de la función hepática y de los marcadores de la replicación de VHB, ya que la retirada del tratamiento con lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis.
En pacientes con una disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anomalías en la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser monitorizados de acuerdo a la práctica estándar. Si hay indicios de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
Síndrome de Reconstitución Inmune
En pacientes infectados por el VIH-1 que presentan una deficiencia inmunitaria grave en el momento de instaurar un tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas y/o localizadas por micobacterias y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii a menudo referida como PCP. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instaurar un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.
En algunos pacientes coinfectados por hepatitis B y/o C, se observaron aumentos de los parámetros bioquímicos hepáticos, compatibles con el síndrome de reconstitución inmune, al comienzo del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda vigilar los parámetros bioquímicos hepáticos en pacientes coinfectados por hepatitis B y/o C .
Osteonecrosis
Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de osteonecrosis, en pacientes con infección avanzada por el VIH-1 y/o exposición prolongada al TARC. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
Infecciones oportunistas
Se debe advertir a los pacientes que dolutegravir, lamivudina o cualquier otro tratamiento antirretroviral no cura la infección por el VIH-1 y que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo una estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.
Efectos no deseados
Las reacciones adversas más frecuentes son cefalea (3%), diarrea (2%), náuseas (2%) e insomnio (2%). La reacción adversa más grave notificada con dolutegravir fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y efectos hepáticos graves. El listado completo de reacciones adversas está disponible en la ficha técnica.
Cambios del perfil bioquímico de laboratorio
Dolutegravir se ha asociado con aumentos en la creatinina sérica durante la primera semana de tratamiento cuando se ha administrado junto con otros medicamentos antirretrovirales. Los aumentos en la creatinina sérica ocurrieron durante las primeras cuatro semanas de tratamiento con dolutegravir más lamivudina y se mantuvieron estables a lo largo de 48 semanas. En el análisis agrupado de los estudios GEMINI se observó un cambio medio desde el momento basal de 10,3 µmol/l (rango: ‑36,3 µmol/l a 55,7 µmol/l) tras 48 semanas de tratamiento. Estos cambios están relacionados con el efecto inhibidor de dolutegravir en los transportadores de creatinina del túbulo renal. Los cambios no se consideran clínicamente relevantes y no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular.
Coinfección con hepatitis B o C
En los estudios Fase III con dolutegravir como único medicamento, se permitió incluir pacientes coinfectados por hepatitis B y/o C siempre que en las pruebas analíticas hepáticas basales no superaran 5 veces el límite superior de normalidad (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados por hepatitis B y/o C fue similar al observado en los pacientes sin coinfección por hepatitis B o C, aunque las tasas de AST y ALT anormales fueron mayores en el subgrupo con coinfección por hepatitis B y/o C para todos los grupos de tratamiento. En algunos sujetos coinfectados con hepatitis B y/o C se observaron, al comienzo del tratamiento con dolutegravir, aumentos en los parámetros hepáticos consistentes con un síndrome de reconstitución inmune, particularmente en aquellos cuyo tratamiento contra la hepatitis B fue retirado
Interacciones farmacológicas
No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con Dovato. Dovato contiene dolutegravir y lamivudina, y, por lo tanto, cualquier interacción identificada individualmente es relevante para Dovato. No se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre dolutegravir y lamivudina.
La dosis recomendada de dolutegravir es 50 mg dos veces al día cuando se coadministra con rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan, etravirina (sin inhibidores de las proteasas potenciados), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir
Dovato no se debe administrar conjuntamente con antiácidos que contengan cationes polivalentes. Se recomienda tomar los antiácidos que contengan cationes polivalentes 2 horas después o 6 horas antes de tomar Dovato.
Cuando se tome con alimentos, Dovato se puede tomar junto con suplementos o multivitamínicos que contengan calcio, hierro o magnesio. Si Dovato es administrado en ayunas, es recomendable que los suplementos o multivitamínicos que contengan calcio, hierro o magnesio se tomen 2 horas después o 6 horas antes de tomar Dovato.
Dolutegravir aumentó las concentraciones de metformina. Con el fin de mantener el control glucémico, se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina cuando se inicie e interrumpa la administración concomitante de Dovato con metformina. La metformina se elimina por vía renal y por lo tanto, es importante monitorizar la función renal cuando se administre de forma concomitante con Dovato. Esta combinación puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina estadío 3a 45 – 59 ml/min) y se recomienda una estrecha vigilancia. Muy probablemente se deba considerar una reducción de la dosis de metformina. No se recomienda la combinación de Dovato con cladribina.
Dovato no se debe tomar con ningún otro medicamento que contenga dolutegravir o lamivudina, excepto cuando se sea necesario un ajuste dosis de dolutegravir debido a interacciones medicamentosas (ver sección 4.5).
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En la ficha técnica se enumeran un listado completo de todas las interacciones, tanto teóricas como establecidas, con medicamentos antirretrovirales y otras sustancias.
Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil (MEEF) se deben someter a pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Dovato. Las MEEF que estén tomando Dovato deben utilizar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.
Embarazo
La seguridad y eficacia del régimen dual no se ha estudiado durante el embarazo.
Los datos preliminares de un estudio de farmacovigilancia indican un aumento de la incidencia de defectos del tubo neural (0,9 %) en madres expuestas a dolutegravir (un componente de Dovato) en el momento de la concepción comparado con madres expuestas a tratamientos sin dolutegravir (0,1 %).
La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5-1 caso por cada 1.000 recién nacidos vivos (0,05-0,1 %). Ya que los defectos del tubo neural tienen lugar en las 4 primeras semanas del desarrollo fetal (momento en que se sellan los tubos neurales), este posible riesgo afecta a mujeres expuestas a dolutegravir en el momento de la concepción y en el inicio del embarazo. Debido al posible riesgo de defectos del tubo neural con dolutegravir, Dovato no se debe utilizar durante el primer trimestre salvo que no exista alternativa.
Más de 1.000 desenlaces clínicos tras la exposición de mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre indican que no hay evidencia de un aumento del riesgo de malformaciones ni efectos negativos para el feto/neonato. No obstante, dado que se desconoce el mecanismo mediante el cual dolutegravir puede interferir en el embarazo humano, no es posible confirmar la seguridad del uso durante el segundo y tercer trimestre. Dovato solo se debe utilizar durante el embarazo cuando el beneficio esperado justifique el posible riesgo para el feto.
En estudios de toxicología reproductiva con dolutegravir en animales, no se detectaron resultados adversos en el desarrollo, incluidos defectos del tubo neural. Se demostró que dolutegravir atraviesa la placenta en animales.
Una gran cantidad de datos del uso de lamivudina en mujeres embarazadas (más de 3.000 casos de uso en el primer trimestre) indican que no hay toxicidad malformativa.
Los estudios en animales mostraron que lamivudina puede inhibir la replicación del ADN celular. Se desconoce la relevancia clínica de estos resultados.
Disfunción mitocondrial
Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y nucleótido causan daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes expuestos en el útero y/o post-parto a análogos de nucleósido, esto se ha visto mayoritariamente con regímenes que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia), que a menudo han sido transitorios. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones nacionales actuales para utilizar la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Lactancia materna
Se desconoce si dolutegravir se excreta en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de dolutegravir en la leche. En ratas lactantes que recibieron una dosis oral única de 50 mg/kg a los 10 días del parto, se detectó dolutegravir en la leche en concentraciones normalmente superiores que en sangre.
Basado en más de 200 parejas madre/hijo tratadas frente al VIH, se puede determinar que las concentraciones séricas de lamivudina en lactantes de madres tratadas frente al VIH-1 son muy bajas (< 4% de las concentraciones séricas maternas) y éstas disminuyen progresivamente a niveles indetectables cuando los lactantes alimentados con leche materna alcanzan las 24 semanas de edad. No hay datos disponibles sobre la seguridad de lamivudina cuando se administra a bebés menores de tres meses de edad.
Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH-1 no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.
Fertilidad
No existen datos sobre los efectos de dolutegravir o lamivudina en la fertilidad humana masculina o femenina. Los estudios en animales no indican efectos de dolutegravir o lamivudina sobre la fertilidad masculina o femenina.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Dovato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe informar a los pacientes de que se ha notificado mareo y somnolencia durante el tratamiento con dolutegravir. Al valorar la capacidad de los pacientes para conducir o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Dovato.
Consulte la ficha técnica europea de dolutegravir / lamivudina para obtener información más detallada, incluidas contraindicaciones, advertencias especiales y precauciones de uso. Para Estados Unidos, consulte la ficha técnica correspondiente.
Sobre ViiV Healthcare
ViiV Healthcare es una compañía global especializada en VIH fundada en noviembre de 2009 por GlaxoSmithKline (LSE: GSK) y Pfizer (NYSE: PFE) dedicada a proporcionar avances en el tratamiento y cuidado de las personas que viven con VIH. Shionogi se unió en octubre de 2012. El objetivo de la compañía es dedicarse al VIH de manera más extensa y profunda que cualquier otra compañía haya hecho previamente y con un nuevo enfoque de desarrollo efectivo de medicamentos innovadores para el tratamiento y la prevención del VIH, así como al apoyo a la comunidad afectada por el VIH. Para más información sobre la compañía, su equipo directivo, productos, desarrollo clínico y compromiso por favor visite la página web de la compañía, www.viivhealthcare.com
Sobre GSK
GSK es una compañía farmacéutica global guiada por la ciencia y la innovación responsable, cuyo propósito es ayudar a las personas a hacer más, sentirse mejor y vivir más tiempo. Para más información visite www.gsk.es
Para más información:
Sara García
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Tel. 91 807 57 97
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Burson Cohn & Wolfe (BCW)
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Tel. 91 384 67 17
Referencias
[1] Ficha técnica de Dovato en Europa.
2 Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades y Organización Mundial de la Salud. Supervivencia del VIH/Sida en Europa, 2018. Datos de 2017. Disponible en https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/hiv-aids-surveillance-europe-2018.pdf. Último acceso mayo 2019.
4 Cahn P, Sierra Madero J, Arribas JR, et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naïve adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials. Lancet. 2019;393(10167):143-155
5 Ficha Técnica de Dovato en Estados Unidos https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Dovato/pdf/DOVATO-PI-PIL.PDF. Último acceso, junio 2019.
